Su primera oportunidad llegó con Lucía y el sexo, de Julio Meden, por la que recibió un Premio Goya Mejor actriz revelación de 2001.

Actuó en las dos películas más premiadas del año 2002: Hable con ella, del oscarizado Pedro Almodóvar, y El otro lado de la cama, de Emilio Martínez-Lázaro. También probó suerte en el extranjero a las órdenes del director francés Jean-Pierre Limosin en la película Novo.

Paz Vega y el actor Santi Millán protagonizan en 2004 Di que sí, una comedia alocada, ambientada en el mundo de los programas de televisión que falsean la vida de la gente, y dirigida por el debutante Juan Calvo, en el mismo año trabaja en Spanglish dirigida por James L. Brooks.

En 2009 trabaja en la película Triage, junto a Colin Farrell y Christopher Lee. En 2011, tuvo un papel en la película The Angels of Evil.

Durante 2018 apareció en la tercera temporada de MasterChef Celebrity.

En 2019, Paz interpreta al personaje principal Catalina Creel en la miniserie Cuna de Lobos, basada en la telenovela original de 1986 del mismo título. El mismo año, tuvo el papel de una reportera mexicana en Rambo: Last Blood, que coprotagonizó con Sylvester Stallone.

Durante 2021 estrenó el largometraje La casa del caracol y la comedia ¡A todo tren! Destino Asturias, con el papel de Clara.

Rodó el thriller 13 Minutes, y El lodo, dirigido por Inaki Sánchez Arrieta. Actúa para Netflix protagonizando la serie Jigsaw, posteriormente renombrada como Caleidoscopio.

En mayo de 2023 comenzó el rodaje de su primera película como directora, Rita.